Flere år er gået siden Wilamette hændelsen, og imens Frank West var i stand til at redde Amerika fra en zombie apokalypse, var årsagen til zombie invasionen ikke helt udryddet. Dette er skyld i at der forsat er flere zombie udbrud over hele USA.

I Dead Rising 2 rammer invasionen byen der er fyldt med glitz og glamour, Fortune City, USA's nyeste og bedste underholdnings legeplads. Folk strømmer til Fortune City fra hele verden for at flygte fra virkeligheden og chancen for at vinde stort.

Spillet præsenterer tidligere nationale Motocross champion, Chuck Greene, som hovedperson. Inden han fik succes sammen med et hold og en sponsor bag ham, blev Chuck tvunget til at reparere sin egen cykel, hvilket har gjort ham til en ægte handyman. En enlig far, der fokuserer på sin datter Katey, der siden tabet af hendes mor, vil gøre hvad som helst for hende.

Med hundredvis af zombier på skærmen ad gangen, blev den oprindelige Dead Rising spiller tvunget til at være kreativ med dagligdags genstande, som de fandt i et storcenter til at lave improviserede våben, der kunne afværger zombiernes angreb.

Dead Rising 2's lover at øge det blodbad, med endnu flere zombier der svælger sig i menneskekød og utallige nye objekter, som Chuck kan bruge til at gøre de levende døde, døde.

Made in the style of the in-game drug, the Zombrex edition includes syringe pen and a making of Dead Rising 2 DVD wrapped in steelbook fashioned into blister pack of tablets.